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探索致癌机理,癌症可防可治
2014-01-15 16:56   发布范围:公开

探索致癌机理,癌症可防可治

李郁,杨向民,陈志南

第四军医大学细胞工程研究中心,710032

人类发展的历史就是和疾病不断斗争并战胜疾病的历史。然而时至今日,越来越多的疾病,诸如恶性肿瘤、心脏病、脑血管病、呼吸系统疾病、内分泌、营养和代谢疾病、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、神经系统疾病和传染病等影响着每个人,大多的疾病目前都没有很好的治疗策略,需要自身的免疫调节进行自然恢复,很多的疾病我们无法去征服,只能和它们和平共处,这些疾病给人类健康的持续发展带来的巨大的挑战。

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的恶性疾病之一。1971年12月,时任美国总统理查德·尼克松签署《国家癌症法》,扩大国家癌症研究所的规模、职责和范围,创立国家癌症研究计划,目标是通过大规模增加研究经费,消除癌症带来的死亡,吹响了美国向癌症宣战的号角。当时人们乐观地认为,在10年内可以攻克癌症,但这场战争至今已经进行了42年仍未能如愿,可以说是42年风雨抗癌路,我们仍然在路上。

与癌进行斗争的42年,尽管没能从根本上解决癌症的问题,但是人们通过不懈的努力,还是取得了很大的进展,首先是肿瘤的致病理论上有了跟深刻的认识。1868年,病理学先驱Virchow首先提出肿瘤发生的细胞学说,指出“癌(肿瘤)是细胞的疾病”,并据此建立了肿瘤分类、瘤与非瘤的鉴别标准。1914年,Bovri根据遗传学知识和观察到的事实,提出了体细胞突变(somaticmutation)学说,认为人和哺乳类动物的体细胞突变是某些染色体异常所致。体细胞突变能够找到许多佐证,比如在肿瘤内陆续发现各种染色体畸变、数目异常和标记染色体,X线可以引起体细胞突变而导致肿瘤的发生,而许多化合物的致癌也与致突变有关。1971年,Knudson根据慢性粒细胞白血病患者的费城染色体的发现以及视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤均为细胞基因突变的事实,提出了肿瘤的基因突变假说,发展了Bovri的体细胞突变假说。基因突变学说认为DNA/RNA肿瘤病毒和化学、物理等致癌因子都可以通过整合、插入、直接结合等方式,改变宿主细胞的大分子结构,使宿主DNA发生突变,从而导致肿瘤的发生。但是有些学者认为DNA突变的模式并不是外部因素,比如吸烟,或者光照引起的,而认为是内部细胞的机制缺陷。随着基因组测序技术的发展,通过对癌基因组的测序,科学家认为基因发生突变的体细胞,在与正常体细胞生存竞争的过程中不断进化,最终变成永生不死的癌细胞。癌细胞无限制地增殖,进而导致肿瘤的发生。这听起来很像是达尔文关于物种起源的“进化论”。两者的区别在于,物种的进化要历经成千上万年,而癌变的发生,则只需要数年,甚至更短的时间。癌细胞基因突变的“进化”可能更能解释癌是一种长期的、多阶段、多种基因累积的结果。

但是即使存在突变,人体内的免疫系统也会把这些早期癌细胞清除掉,而有些突变即使不是很明显,还是能够引起许多癌症基因的激活。因此有人又提出了基因表达调控异常假说此假说认为,肿瘤细胞的恶性特征不取决于基因结构的改变,而是由于基因的表达与调控异常所致。有一些临床和实验的证据支持这一说。例如临床上可见到高度恶性的神经母细胞瘤有时发生自然消退,分化成为正常的神经节细胞。培养的小鼠红白血病细胞在用二甲基亚砜类药物处理后,可在体外分化、成熟成正常的红细胞。这些结果表明,肿瘤不是不可逆的,在一定条件下可出现向正常细胞方向的表型逆转,这就为肿瘤的生物治疗奠定了基础。

基因表达调控异常假说是对体细胞突变学说的重要补充。即基因本身的改变及基因表达调控失常均可在肿瘤发生存在,两者相互联系,不可截然分割。突变可导致基因表达的调控失常,而后者也可因基因外改变所致,从而使两种假设在解释肿瘤转化上均成立。

除此之外,病毒致癌学说、肿瘤干细胞理论、血管生成学说,肿瘤的EMT转换学说,肿瘤免疫逃逸机制,肿瘤代谢理论,都是肿瘤发生及进展的理论,这些理论尽管不能解释所有的肿瘤现象,但是却从一定角度揭示了肿瘤的恶行行为的本质,因为毕竟肿瘤本身,的确太复杂了!

癌症并不可怕,既可以预防也可以治疗。世界卫生组织(WHO)认为癌症也是一种生活方式疾病。生活方式疾病就是由于人们不健康的生活方式长期作用而引起的疾病,主要包括心脑血管病、糖尿病和癌症等。不健康的生活方式归纳起来包括:不合理膳食(高脂肪、高盐、缺维生素及微量元素)、吸烟、心理紧张、压力和缺少运动。改变膳食可以预防30%~50%的癌症,包括乳腺癌、结肠癌、食管癌和胃癌。我国肺癌发生率不断上升,分别是男性癌症的第一位死因和女性的第二位。通常这类死亡中90%与吸烟有关。由于快节奏的工作和生活而产生的压力和心理紧张,在癌症的发生发展和转归过程中具有很重要的影响。

肿瘤标志物是检测人体内恶性肿瘤存在的有效手段之一,不同的肿瘤标志物组合提示不同部位的肿瘤。早期发现、早期诊断、早期治疗可以极大的提高癌症的治愈水平。乳腺癌术后5年生存率:I期80%-90%,II期60%-70%,III期40%。肺癌:I,II,III期肺癌切除术联合化疗5年生存率分别为70%-80%、50%-70%、20%-30%。大肠癌:Dukes A期5年生存率84%-93.8%,B期70%-74%,C期20%-48%,D期0.3%-1%。

恶性肿瘤是一类全身性疾病,单靠一种治疗手段难以达到肿瘤治愈。上世纪末期,很多医学科学家及著名的学者教授提出了多学科综合治疗的原则。就是根据患者的机体情况、肿瘤的病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋势,有计划地、合理地应用现有的治疗手段,以期较大幅度地提高肿瘤治愈率、延长生存期、提高病人生活质量。多学科综合治疗在临床实践和科学研究中取得了良好的效果。

肿瘤的多学科综合治疗不是手术、化疗、放疗、生物学治疗和中医药治疗等多种治疗方法的简单组合,而是一个有计划、有步骤、有顺序的个体化治疗集合体。应根据患者的一般状况、病理类型并兼顾全身状况和局部情况、生存率和生活质量、肿瘤负荷和机体免疫状况、成本和效益、中医和西医等因素,合理设计个体化的肿瘤治疗方案。

由于传统的肿瘤药物治疗一般是指化学治疗,具有“不分敌我,你死我活”、毒性较大的特点,如今靶向治疗已成为肿瘤治疗领域应用较为广泛的一种治疗手段。目前,分子靶向治疗在治疗肾癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、间质瘤方面已颠覆了传统的治疗模式。以非小细胞肺癌治疗为例,过去传统的化疗有效率,即有效缩小病灶范围的比例,始终徘徊在20%到30%左右,生存率在9~10个月。采用分子靶向治疗,化疗之前通过对患者基因的检查,如发现有EFGR和ALK基因突变情况,医师施用相关能抑制此类基因突变的靶向药物,治疗有效率能翻一番,超过50%~60%,生存率可延长至18个月。同时,该方法在肠癌、乳腺癌、淋巴瘤等肿瘤的治疗上,效果也明显提高。

人们在和肿瘤长期的斗争过程中不断探索肿瘤发生、发展的机制。通过不断的努力,已经逐步了解的恶性肿瘤的发病特征及发病机理,并且逐步建立起一套预防、诊断和治疗的策略,从而有效提高了病人的生存时间和生活质量。人类也可能永远也消灭不了肿瘤,但是与肿瘤的斗争会持续下去并且不断地取得进步。

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