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细胞与分子医学方面的研究处于国际先进水平,CD147分子转化研究处于国际领先水平
2014-01-10 10:35   发布范围:公开

中心在细胞与分子医学方面的研究处于国际先进水平,其中肿瘤相关分子CD147在癌进展中的多时相、多阶段和多节点的分子调控机制研究和转化应用研究处于国际领先地位,是国际上CD147分子研究的三大实验室之一,发表相关研究论文82篇,他引逾1000次。该分子相关核心专利国际授权3项,国家发明专利授权8项。在转化研究方面取得重大突破,研发了CD147分子创新抗体药物“利卡汀”,2007年在中国上市。第二代人源化美妥珠单抗、第三代人源化美力珠单抗、人源化美珀珠单抗的抗体交联药物(ADC药物)相继进入临床前或注册临床等研究。该分子相关免疫检测试剂盒2012年通过CFDA医械司评审,并取得生产文号。相关成果获国家科技进步二等奖、军队科技进步一等奖、陕西省科学技术一等奖、中国药学会科学技术一等奖、中国抗癌协会科技一等奖、教育部高等院校技术发明一等奖、中国专利金奖等7项。

该分子的学术科学进展如下:

HAb18G/CD147分子胞外段晶体及复合结构解析:首次解析了HAb18G/CD147分子胞外段晶体结构。该结构已存入国际蛋白结构数据库(PDB 3B5H),研究结果发表于2008年《生物化学杂志》(J Biol Chem)。PCT国际专利及国家发明专利已公开。已获得HAb18G/CD147-HAb18、5A12、6H8单抗3个复合结构。

HAb18G/CD147与整合素家族相互作用参与肝癌进展过程:证实HAb18G/CD147可与整合素相互作用,增强肝癌的侵袭转移。初步明确了HAb18G/CD147—整合素信号通路及其在肝癌侵袭转移中的调控作用。研究结果发表于2008年《细胞与分子生命科学》(Cell Mol Life Sci)。

HAb18G/CD147与膜联蛋白相互作用参与肝癌细胞的运动:膜联蛋白是HAb18G/CD147新的相互作用分子,两者在肝癌细胞中存在共定位。HAb18G/CD147通过影响膜联蛋白磷酸化水平,使肝癌细胞骨架发生重排,运动形式向间质样细胞运动转化,并增强肝癌的迁移和侵袭能力。研究结果发表于2011年《肝脏病学》(Hepatology)。

HAb18G/CD147通过TGF-β信号通路促进上皮细胞间质样转化:肝癌细胞中TGF-β信号通路可上调HAb18G/CD147的表达,同时抑制钙粘蛋白的表达,促进了上皮细胞间质样转化。研究结果发表于2011年《癌基因》(Oncogene)。

HAb18/CD147通过促进肝星状细胞活化促进肝纤维化的发生发展:研究发现,HAb18/CD147高表达于窦周间隙活化的肝星状细胞,并在HBV相关的肝硬化、HBV相关的肝炎和血管瘤旁的肝组织高表达。在肝硬化组织中HAb18/CD147表达水平与肝脏功能储备指标Child-Pugh分级及α-SMA的表达水平呈正相关。TGF-β1可刺激上调肝星状细胞HAb18/CD147表达,转染HAb18/CD147分子后LX-2细胞内促肝纤维化发生的分子上调表达。HAb18靶向性针对HAb18/CD147治疗肝纤维化可以减轻小鼠肝纤维化水平,证实HAb18/CD147分子在肝星状细胞活化过程中扮演了重要角色,并且可以成为一个治疗肝纤维化/肝硬化的潜在靶点。研究结果发表于2012年《肝脏病学杂志》(J Hepatology)。

HAb18G/CD147可抑制内质网应激导致的肝癌细胞凋亡:未折叠蛋白反应在肿瘤组织中导致肿瘤细胞抗凋亡和化学耐药。中心首次发现HAb18G/CD147可以作为一个肝癌细胞中的未折叠蛋白反应诱导分子,引发未折叠蛋白反应,抑制内质网应激导致的肝癌细胞凋亡,降低肝癌细胞对阿霉素的化学敏感性,降低肝癌原位移植模型裸鼠的生存率。研究结果发表于2012年《细胞死亡与分化》(Cell Death Differ)。

[131I]美妥昔单抗注射液——利卡汀:该新药于2005年获得国家生物制品一类新药证书,2007年上市(国药证字S20060064),成为全球首个具有自主知识产权的肝癌单抗靶向药物。目前该药已累计治疗肝癌病例3000余例,并开展了四期临床研究。研究结果发表于2007年《肝脏病学》(Hepatology),《自然·免疫学》(Nature Immunol)、《自然·生物技术》(Nature Biotech)等著名杂志多次引用,并作了重要评述。

HAb18G/CD147癌标志物诊断试剂盒:该试剂盒已获得生产文号(苏食药监械生产许2010-0003号),并已通过CFDA评审(准11-1557),即将获得三类医疗器械证书。HAb18G/CD147是一个癌特异性的、新型广谱的生物标志物,在正常及胚胎组织低表达,癌组织高表达,与癌症发生发展密切相关,在癌症早期诊断、病理分型分级、预后判断及作为全新药靶有重要的应用价值。研究结果发表于2007年《蛋白组学》(Proteomics)。

人源化美妥珠(HcHAb18)单抗注射液:该单抗注射液即人源化ADCC增强的HcHAb18单抗注射液,其特点为人源化程度高,并进行了糖基化修饰,使ADCC效应增强了10倍以上。该产品已完成针对各型肺癌的药效学等临床前研究,取得高效抑制肺癌及其转移的的药效学结果,待进入临床。该抗体已获得美国专利(US7638619)及国家发明专利(ZL02114471.0)授权。

人源化美珀珠(HI6H8)抗疟疾单抗注射液:美珀珠单抗对恶性疟原虫的体外药效学表明,抗体抗疟有效浓度仅为0.15-0.20μg/ml,抑制率为95%以上。正在进行体内药效学实验和临床前研究,是具有重要治疗和预防意义的新型抗疟疾抗体药物。

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